Реферат : Молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки 


Полнотекстовый поиск по базе:

Главная >> Реферат >> Медицина, здоровье


Молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки




Молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки

Вступление

Инсулин полипептидный гормон, образованный 51 аминокислотами. Он секретируется в кровь -клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Главная функция инсулина регуляция метаболизма белков, жиров, углеводов. Это анаболический гормон. Его эффекты на мышцы, печень и адипозную ткань: стимуляция захвата клетками глюкозы, аминокислот, жирных кислот; усиление синтеза гликогена, белков, триглицеридов; стимуляция гликолиза; а также торможение глюконеогенеза и распада гликогена, белков и триглицеридов. Секреция инсулина минимальна при голодании, мышечной и нервной нагрузке, а также других формах стресса, когда возрастает потребность в использовании углеводов и жиров, и максимальна после приема пищи.

Секреция инсулина

Секреция инсулина контролируется изменениями концентраций циркулирующих в крови нутриентов (глюкозы, аминокислот, жирных кислот), гормонами желудочно-кишечного тракта, секретируемыми в нервно-гуморальную фазу сокоотделения (например, ГИП, гастрин, секретин) и различными нейромедиаторами (помимо классического ацетилхолина можно назвать такие пептидные медиаторы, как ВИП и холецистокинин). Перечисленные гормоны и медиаторы обуславливают так называемые энтероинсулярные стимулы секреции инсулина. Следует отметить, что их значение второстепенно; т. е. главными стимулами служат "пищевые" стимулы. По мере того, как концентрация, например, глюкозы в крови увеличивается [обычно достигая уровня 6-9 ммоль/л (норма: 5 ммоль/л)], стимулируется секреция инсулина, и этот эффект усиливается гормонами желудочно-кишечного тракта.

Показано, что эффекты нутриентов на секреторную активность -клеток поджелудочной железы являются результатом их прямого взаимодействия с клеточными мембранами железистых клеток. Глюкоза и другие подвергающиеся метаболизму питательные вещества (включая некоторые аминокислоты и жирные кислоты) транспортируются в -клетки островков Лангерганса, где в процессе их метаболизма образуется АТФ. Считается, что продукция АТФ обеспечивает стимул для начала секреции инсулина изменением мембранного потенциала, в конечном итоге обеспечивающим поток ионов Са2+ в цитоплазму.

В состоянии покоя мембранный потенциал (ПП) на внутренней поверхности мембраны равен -50-70мВ. Как известно, изменения ПП в большей степени контролируются изменением мембранной проницаемости для калия. В мембранах -клеток существуют 2 типа калиевых каналов (АТФ-чувствительные и Са-чувствительные), оба из которых участвуют в секреции инсулина.

Образовавшийся АТФ вызывает закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов. Это предотвращает выход К+ из клетки, что является результатом накопления в ней положительных зарядов и, соответственно, деполяризации мембраны. По достижении порога (снижение потенциала на 15 мВ) открываются потенциал-чувствительные Са каналы, обеспечивая поток ионов Са2+ в клетки. Са-чувствительные калиевые каналы открываются по мере того, как Са2+ поступает в клетку, благодаря чему К+ выходит из нее, восстанавливая ПП.

Ионы Са2+ обеспечивают секрецию инсулина из секреторных гранул несколькими путями:

1) Положительно заряженные ионы Са2+ облегчают экзоцитоз (инсулин секретируется из клеток именно таким путем), уменьшая электростатическое отталкивание между отрицательно заряженными поверхностями плазматической мембраны и мембран секреторных гранул.

2) Са2+ облегчает передвижение гранул внутри клеток, т. к. влияет на функцию сократительных белков, содержащих актин и тубулин (микротрубочек и микрофиламентов).

3) Са2+ связывается с калмодулином; это активирует фермент аденилатциклазу, катализирующую превращение АТФ в цАМФ. Этот вторичный посредник также образуется в результате прямой активации АЦ гормонами желудочно-кишечного тракта. Циклический АМФ потенциирует секрецию инсулина путем увеличения чувствительности -клеток к стимулирующему действию кальция. О клеточных процессах, лежащих в основе увеличения чувствительности -клеток к Са2+, известно мало. Предполагается, что активируются ферменты (такие как протеинкиназы), влияющие на функционирование митротрубочек и микрофиламентов.

4) Чувствительность -клеток к Са2+ увеличивается и другими вторичными мессенджерами (инозитолтрифосфатом и диацилглицеролом) предположительно таким же путем. Эти вторичные посредники образуются при взаимодействии нейромедиаторов энтероинсулярной оси (асh, холецистокинин) с фосфолипазой С, встроенной в плазматическую мембрану.

Еще раз следует подчеркнуть, что вышеперечисленные вторичные мессенджеры служат для увеличения секреции инсулина; тогда как главным стимулом служит увеличение концентрации глюкозы.

Действие инсулина на клетки

После секреции инсулина в межклеточное пространство он проходит через эндотелиальный барьер и попадает в кровь. Недавно стал известен механизм захвата глюкозы клетками. В этих клетках имеются небольшие везикулы, содержащие специфические белковые макромолекулы, которые называются транспортерами глюкозы. Инсулин стимулирует сплавление мембран везикул с плазматической мембраной и активирует транспортеры глюкозы, которые переносят глюкозу в клетку. Инсулин отвечает за синтез фермента гексокиназы, который фосфорилирует глюкозу, как только она проникает в клетку. Эффекты гормона на клеточном уровне достигаются путем активации или, наоборот, торможения активности ферментов или же изменением скорости синтеза ферментов на уровне транскрипции и трансляции.

Путь трансмембранного проведения гормонального сигнала тирозинкиназный. Инициация действия инсулина обуславливается взаимодействием гормон-рецептор. Рецепторы инсулина относятся к семейству гетеротетрамерных рецепторов тирозинкиназы. Они образованы двумя парами и субъединиц, скрепленными дисульфидными мостиками. Две субъединицы формируют один связывающий центр для лиганда. Образование Г-Р комплекса обуславливает аутофосфорилирование ферментов, "вмонтированных" в субъединицы, по остаткам тирозина; в результате чего повышается ферментативная (тирозинкиназная) активность рецептора. Сигнал передается дальше посредством каскадных реакций:

1) Каскад ферментов (киназ и фосфатаз) приводит к усилению или торможению активности ферментов, обуславливающих эффекты инсулина, путем фосфорилирования или дефосфорилирования. Например, инсулин оказывает стимулирующий эффект на гликогенобразование, повышая активность гликогенсинтетазы (дефосфорилированием) и ингибируя гликогенфосфорилазу.

2) Эффекты инсулина, как уже упоминалось, могут также модулироваться изменением скорости синтеза ферментов на уровне транскрипции и трансляции. Этот путь включает в себя: фосфорилирование каскада МАР-киназ фосфорилирование с-myc (или c-fos) взаимодействие с-myc (или с-fos) с с-myc(с-fos)-зависимыми элементами ДНК изменение скорости синтеза ферментов.

Патологические процессы, связанные с нарушением молекулярных механизмов секреции инсулина и его действия на клетки

С глубокими нарушениями углеводного и жирового обмена у человека связана тяжелейшая эндокринная болезнь сахарный диабет. В настоящее время считают, что в основе патогенеза диабета лежит сочетанное нарушение регулирующего действия инсулина и, возможно, ряда других гормонов на ткани; в результате чего в организме возникает абсолютная или относительная недостаточность инсулина, сочетающаяся с абсолютным или относительным избытком глюкагона или других "диабетогенных" гормонов.

Дисбаланс действия гормонов приводит соответственно к развитию устойчивой гипергликемии (концентрация сахара в крови выше 130 мг%), глюкозурии и полиурии. Последние два симптома и дали название заболеванию сахарное мочеизнурение, или сахарный диабет. Наряду с нарушением утилизации и депонирования углеводов при диабете возникают различные расстройства жирового обмена, приводящие к гиперлипацидемии и, соответственно, повышенному образованию кетоновых тел (это обуславливает снижение рНацидоз).

Выделяют следующие формы диабета:

  • При недостаточной секреции инсулина развивается инсулин-зависимая (инсулин-чувствительная) форма диабета.

  • При резко сниженной чувствительности тканей-мишеней к инсулину развивается неинсулин-зависимая (инсулинрезистентная) форма.

Для лечения сахарного диабета применяют различные препараты инсулина (лишь при первой форме заболевания); малоуглеводную диету; сахароснижающие синтетические препаратысульфанилмочевинные и бигуанидные (эти лекарства стимулируют секрецию инсулина и/или повышают чувствительность клеток-мишеней к гормону).

Таким образом, знание молекулярных механизмов секреции инсулина и действия его на клетки необходимо для выяснения, на каком уровне возник патологический процесс и какой путь лечения диабета будет эффективным.

Использованная литература:

  • Peter R. Flatt and Clifford J. Bailey. “Molecular mechanisms of insulin secretion and insulin action”. Journal of Biological Education (1991) 25 (1)

  • В. Б. Розен. Основы эндокринологии (1994)

Похожие работы:

  • Эндокринология (молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки)

    Реферат >> Медицина, здоровье
    ... сервер для всех! молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки Вступление Инсулин  полипептидный гормон ... , связанные с нарушением молекулярных механизмов секреции инсулина и его действия на клетки С глубокими нарушениями углеводного ...
  • Действие гормонов поджелудочной железы и половых гормонов на почки

    Реферат >> Медицина, здоровье
    ... инсулином прямое действие на почки, высказывалось мнение о его косвенном влиянии, которое реализуется через стимуляцию секреции ... гипертрофируются клетки канальцевого эпителия за счет усиления биосинтеза белка. Механизм этого действия на молекулярном уровне ...
  • Уровень инсулина, глюкозы и лактаты в крови

    Дипломная работа >> Биология
    ... цепи передаются на молекулярный кислород, ... объясняется действием механизмов регуляции ... инсулина и его упаковка в гранулы происходит в определённом порядке. Проинсулин синтезируется на ... детерминанта секреции инсулина. В-клетки реагируют и на скорость ...
  • Молекулярные основы канцерогенеза. Онкогены

    Учебное пособие >> Биология
    ... секреция тканью рака легкого АКТГ или, реже, инсулина ... на клетки иммунной системы, вызывая их деструкцию по механизму ... , вызванный действием на макромолекулы свободнорадикальных ... молекулярных онкологов главным образом сосредоточено на ... для превращения его в ...
  • Оружие геноцида: самоубийство людей и его механизмы

    Книга >> Медицина, здоровье
    ... на клетки организма (а значит и на все важнейшие его ... внутренней секреции, ... — инсулин и глюкагон ... клетке, пути и механизмы её накопления и использования. В митохондриях биохимические процессы превращения молекулярного ... токсическим действием на клетки. ...
  • Литература - Фармакология (диуретики)

    Реферат >> Медицина, здоровье
    ... 2.Почечные механизмы регуляции диуреза: диуретики действуют на клетки почечных ... повышенную секрецию антидиуретического ... глюкозе вызвано дефицитом инсулина. В результате ... с относительной молекулярной массой (ОММ ... фильтрации вследствие его действия на сердце, ...
  • Действие и синтез гормонов

    Реферат >> Медицина, здоровье
    ... механизмы действия АДГ АДГ влияет в основном на клетки трех типов: 1)клетки почечных канальцев 2)гладкомышечные клетки сосудов и 3)клетки ...
  • Механизмы реализации путей гибели клетки

    Контрольная работа >> Биология
    ... на клетках, ... продукты секреции эндокринных желез ... г/дл. Молекулярный вес его - 69 ... факторы роста (инсулин, инсулиноподобные факторы ... клетками Т-клеток. При прямом механизме супрессии Treg взаимодействуют с эффекторными Т-клетками и гранзим B действует ...
  • Метаболические сдвиги в организме, происходящие вследствие сахарного диабета

    Реферат >> Биология
    ... его ле- чения препаратов сульфанилмочевины и бигуанидов, которые оказывают повреждающее действие на А - клетки ... инсулина (Zawalich W.S., 1979). В механизме, с помощью которого гликолиз стимулирует секрецию инсулина может принимать участие увеличения в клетке ...
  • Нормальная физиология

    Учебное пособие >> Биология
    ... действия на гладкомышечных клетках обусловлена входом в них ионов кальция. Механизмы ... влияя на его возбудимость. Регуляция секреции поджелудочной железы Образование инсулина (а ... , которые играют роль молекулярного сита. Ультрафильтрация осуществляется ...